La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est le trouble mitochondrial hérité le plus répendu. Généralement, les jeunes hommes sont atteints. Elle commence souvent par une neuropathie optique unilatérale progressive, qui comprend une implication séquentielle de l’oeil pendant des mois, voire des années plus tard.
L’hérédité de l’une des trois mutations primaires aux positions 11778, 3460 ou 14484 du génome mitochondrial dans les sous-unités du complexe I provoque la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une dégénérescence spécifique du nerf optique entraînant une cécité bilatérale.
On ignore pourquoi l’hérédité d’une mutation mitochondriale systémique entraînerait une neurodégénérescence spécifique. Pour aborder le phénotype dégénératif spécifique au neurone du génotype LHON, nous avons créé des cybrides utilisant une lignée cellulaire de précurseurs neuronaux, Ntera 2 / D1 (NT2), contenant les mitochondries des lymphoblastes porteurs de la mutation NOHL la plus fréquente (11778). Mutation LHON (3460). Les cellules mutantes NOHL -NT2 non différenciées n’étaient pas significativement différentes du contrôle des cellules parentales en termes de rapport ADNmt / ADNn, potentiel de membrane mitochondriale, production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) ou capacité à réduire le bleu Alamar. La différenciation des NT2 a entraîné une morphologie neuronale et une configuration spécifique des neurones de l’expression génique, et une réduction de 3 fois du rapport ADNmt / ADNn dans les cellules mutantes et témoins; Cependant, le protocole de différenciation a produit significativement moins de cellules LHON que les témoins, de 30%, indiquant une diminution du potentiel de prolifération ou une augmentation de la mort cellulaire des cellules NOHL -NT2.
La différenciation des cellules à la forme neuronale a également entraîné une augmentation significative de la production de ROS dans les neurones NOHL -NT2 par rapport aux témoins, qui est abolie par la roténone, un inhibiteur spécifique du complexe I. Nous en déduisons que le génotype NOHL nécessite un environnement neuronal différencié. afin d’induire une augmentation des ROS mitochondriales, ce qui peut être la cause du rendement réduit de NT2; et suggèrent que le phénotype dégénératif de la NOHL pourrait être le résultat d’une augmentation du superoxyde mitochondrial provoquée par les mutations de la NOHL, éventuellement induite par des altérations spécifiques des neurones dans la structure du complexe I.
Référence: https://academic.oup.com/hmg/article/11/4/431/550345
